Un desequilibrio químico no solo no causa depresión, sino que no es un concepto viable en absoluto . No existe un “equilibrio” químico que podamos definir o medir de manera significativa, como la dinámica de la neuroquímica como no simples cadenas de químicos que interactúan de manera lineal. Los neuroquímicos se caracterizan por su distribución y funcionalidad heterogéneas, flujos, sistemas de retroalimentación, cambios descendentes variables y altos niveles de variación individual.
En cuanto a la causa exacta de la depresión, aún no se ha descubierto. La depresión está mal caracterizada en los manuales de diagnóstico y es probable que sea un grupo de un par de docenas de trastornos que se superponen. El análisis factorial de los inventarios de síntomas de depresión ha observado dos, [1] tres, [2] a cinco [3] [4] factores, o subtipos de síntomas depresivos.
No obstante, se ha realizado un estudio exhaustivo en un grupo de “Trastornos depresivos mayores”, sin tener en cuenta los subtipos y la sintomatología. Uno de estos métodos de examen, llamado neuroimagen, utiliza varias herramientas como las tomografías PET o las imágenes por resonancia magnética para ver la estructura y función del cerebro. A pesar del uso extensivo de la neuroimagen, es importante comprender que las observaciones no son necesariamente causales, sino que pueden ser correlativas, o un resultado de la casualidad.
La neuroimagen estructural ha observado un aumento del tamaño del ventrículo y más CSF en las personas con depresión, así como una menor cantidad de materia gris en el hipocampo, el tálamo, los lóbulos frontales, los ganglios basales, el giro recto [5], el giro fusiforme derecho y el lóbulo occipital derecho. [6 ]
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La neuroimagen funcional ha observado una actividad diferencial en las regiones límbicas y frontales, lo que sugiere una desregulación del procesamiento emocional en las regiones límbicas por sistemas de control frontal (denominado modelo límbocortical) . [7] La neuroimagen de los procesos afectivos ha observado alteraciones en el estado de ánimo alteradas . Específicamente, la hiperactivación de la amígdala, el putamen, el parahipocampo, el giro fusiforme, el estriado, la corteza cingulada anterior y la ínsula se ha observado en respuesta a estímulos emocionales negativos, mientras que se ha observado una hipoacitación de estas mismas regiones en respuesta a estímulos emocionales positivos. [8 ] [9] [10] Un metanálisis observó una hiperactivación de la corteza cingulada anterior y una corteza prefrontal ventromedial, así como una activación hipo del núcleo caudado. [11] Otro modelo propuesto similar al modelo de disfunción límbocortical, sugiere que las redes de atención hipoactiva ubicadas en los núcleos pulivinares y la amígdala, así como la funcionalidad ejecutiva hipo-funcional en la corteza prefrontal dorsolateral producen hipersensibilidad al estímulo negativo. [12]
Los estudios de neuroimagen molecular han sido difíciles de interpretar, pero han encontrado niveles reducidos de transportadores de serotonina en el tálamo, la amígdala, el cerebro medio, el estriado y el tronco del encéfalo. [13] Además, aunque estudios únicos no han observado diferencias en la unión del receptor 5-HT1A, un metanálisis con más poder estadístico observado reduce la PA en la corteza mesiotemporal, los núcleos de rafe, la ínsula y la CAC. [14]
Si bien no se encontraron diferencias en la unión del transportador de dopamina (DAT), [15] se encontró una disminución del receptor D1. BP en el estriado. [16]
La depresión también se asocia con marcadores elevados de inflamación y estrés oxidativo y nitrosante. [17] [18] Se han observado niveles elevados de citoquinas como la IL-1B y, en consecuencia, los tratamientos con bloqueadores de citoquinas hasta ahora han tenido éxito. [19] Se cree que esto se traduce en depresión a través de la alteración de la sensibilidad del CAC al dolor (rechazo emocional también). [20]
Dada la naturaleza heterogénea de la depresión, la mayoría de los estudios genéticos no han podido encontrar asociaciones significativas, [21] a pesar de la evidencia de una heredabilidad de 30 a 40% [22], pero algunos han logrado encontrar asociación entre la SERT, [23] y el glutamato metabotrópico receptor 7, así como un componente de la ATPasa vacuolar llamada ATP6V1B2. [24] [25] Además, se ha encontrado que algunos genes interactúan con eventos de la vida para causar depresión, como el alelo val66met de BDNF. [26]
El alelo Val66Met de BDNF está vinculado con la depresión apoya la noción de neuroplasticidad alterada en la depresión, y se observa una medida periférica de BDNF, [27] aunque es probable que no sea únicamente genético, y también se sugiere que la inflamación desempeñe un papel. [28 ]
La mayoría de los conceptos erróneos de desequilibrio químico provienen de teorías adaptadas a los mecanismos antidepresivos de acción. Sin embargo, a medida que los métodos de evaluación de la eficacia del fármaco se analizan mejor y se someten a un mayor control, se comprende cada vez más que los antidepresivos son igual de efectivos independientemente de su mecanismo químico y que, en el mejor de los casos, esta eficacia es pequeña. Si bien los antidepresivos son estadísticamente significativamente más efectivos que el placebo, no son clínicamente más efectivos, de acuerdo con una reducción de corte predefinida en los síntomas depresivos según lo establecido por NICE. [29] Además, la capacidad de un antidepresivo de afectar a más monoaminas se correlaciona con las tasas de recaída a largo plazo, lo que sugiere que las adaptaciones homeostáticas a los antidepresivos a largo plazo causan recaída. [30] La falta de un mecanismo unificado y un pequeño grado de eficacia implican una fuerte respuesta al placebo. [31] No obstante, en la depresión muy grave (Hamilton> 23), los antidepresivos parecen ser clínicamente significativos, [32] y las pautas clínicas sugieren el uso de antidepresivos en la depresión moderada a muy grave.
La integración de la información de neuroimagen, neuroquímica, inmunológica y genética sugiere que la depresión es el resultado de una combinación de estilo de vida (como el estrés) y factores genéticos (como el SERT) que predisponen a un procesamiento emocional sesgado por valencia debido a la disminución de la regulación en las regiones prefrontales, y Incremento de la sensibilidad en las regiones límbicas.
Notas al pie
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
[2] Un modelo de tres factores de la MADRS en el trastorno depresivo mayor.
[3] La estructura de los síntomas de la depresión mayor: análisis factorial exploratorio y confirmatorio en mujeres deprimidas de China Han.
[4] Subtipos basados en datos del trastorno depresivo mayor: una revisión sistemática
[5] Estudios de neuroimagen estructural en el trastorno depresivo mayor. Metaanálisis y comparación con trastorno bipolar.
[6] ¿Es la depresión un síndrome de desconexión? Metaanálisis de estudios de imagen de tensor de difusión en pacientes con TDM.
[7] Evidencia metaanalítica de modelos de neuroimagen de depresión: ¿estado o rasgo?
[8] Procesamiento de la emoción facial en la depresión mayor: una revisión sistemática de los hallazgos de neuroimagen
[9] La valencia emocional modula las anomalías funcionales del cerebro en la depresión: evidencia de un metanálisis de los estudios de fMRI.
[10] Un metaanálisis de estudios de imágenes neurofuncionales de la emoción y la cognición en la depresión mayor.
[11] Metaanálisis de neuroimagen funcional de trastorno depresivo mayor en jóvenes.
[12] Metanálisis de neuroimagen funcional de trastorno depresivo mayor en jóvenes.
[13] Metaanálisis de imágenes moleculares de transportadores de serotonina en la depresión mayor.
[14] Alteraciones del receptor de serotonina-1A en la depresión: un meta-análisis de estudios de imagenología molecular.
[15] Imágenes moleculares de transportadores de dopamina estriatal en la depresión mayor: un metanálisis.
[16] Marcadores de neuroimagen de la función celular en el trastorno depresivo mayor: implicaciones para la terapéutica, la medicina personalizada y la prevención.
[17] Entonces, la depresión es una enfermedad inflamatoria, pero ¿de dónde proviene la inflamación?
[18] Del estrés a la inflamación y al trastorno depresivo mayor: una teoría de la transducción de señales sociales de la depresión.
[19] Revisión: el papel de la inflamación en la depresión.
[20] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
[21] Estudio de asociación de todo el genoma del trastorno depresivo mayor: nuevos resultados, metanálisis y lecciones aprendidas.
[22] Epidemiología genética de la depresión mayor: revisión y metaanálisis.
[23] La variante promotora del transportador de serotonina (5-HTTLPR), el estrés y el metanálisis de la depresión revisados: evidencia de moderación genética.
[24] Nuevos loci para la depresión mayor identificados por el estudio de asociación genómica de alternativas de tratamiento secuencial para aliviar la depresión y el meta-anal … – PubMed – NCBI
[25] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
[26] Interacción entre el estrés y el polimorfismo BDNF Val66Met en la depresión: una revisión sistemática y un metanálisis.
[27] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub…
[28] Cambios neuroplásticos en la depresión: un papel para el sistema inmunológico.
[29] Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina versus placebo en pacientes con trastorno depresivo mayor. Una revisión sistemática con metaanálisis y prueba … – PubMed – NCBI
[30] De nuevo azul: los efectos perturbadores de los antidepresivos sugieren la homeostasis monoaminérgica en la depresión mayor
[31] Los antidepresivos y el efecto placebo.
[32] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…