Los episodios depresivos mayores afectan la función ejecutiva, lo que significa que las personas deprimidas tardan más en recordar las cosas y tienen poca memoria de trabajo. Una persona deprimida no se desempeñará tan bien en una prueba de CI (o cualquier otra prueba) como lo haría cuando no estaba deprimida. Estos síntomas desaparecen cuando la depresión está en remisión, ya sea como parte de un ciclo natural o debido a un tratamiento antidepresivo exitoso.
Sin embargo, el trastorno depresivo mayor (TDM) también causa atrofia del hipocampo, lo que produce reducciones volumétricas observadas hasta en un 20%. En otras palabras, las personas que sufrieron depresión durante la mayor parte de sus vidas pueden literalmente perder 1/5 de esa estructura cerebral. El hipocampo es responsable de la consolidación de la memoria y también forma la memoria de reconocimiento espacial, por lo que las personas que han tenido muchos episodios depresivos mayores también pueden perderse mientras conducen, u olvidar dónde ponen sus llaves, incluso cuando se encuentran entre episodios depresivos.