Acabo de encontrar un artículo de Robert Sapolsky (2000) que trata este tema, que es bastante técnico: una respuesta concisa y accesible a Quora parece un poco difícil de escribir.
Pero aquí hay algunas cosas que he recogido del papel. Básicamente, los glucocorticoides afectan los niveles de energía neuronal, los niveles de glutamato y la dinámica del calcio, y los tres contribuyen a la muerte celular, particularmente en el hipocampo.
I. Glucocorticoides y muerte celular.
La hipersecreción de glucocorticoides tiene “varios efectos adversos que son más pronunciados o están limitados al hipocampo, incluyendo 1) inducción de regresión de procesos dendríticos; 2) inhibición de la neurogénesis; 3) deterioro
la capacidad de las neuronas para sobrevivir a insultos coincidentes, lo que empeora la neurotoxicidad de las convulsiones, la hipoxia-isquemia, los venenos metabólicos, la hipoglucemia y los generadores de radicales de oxígeno; 4) Con suficiente exposición al exceso.
glucocorticoides, neurotoxicidad “.
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Algunos de los pasos involucrados en la muerte celular (ver la sección II a continuación) están modulados por los glucocorticoides. El hipocampo es un objetivo principal de los glucocorticoides y tiene una “concentración amplia” de receptores de corticosteroides. “Cuando los niveles de glucocorticoides aumentan en el rango de estrés leve durante unas pocas horas, pueden mejorar la cognición al facilitar aspectos de la plasticidad sináptica en el hipocampo”. Pero “en vista de la mayor y prolongada secreción de glucocorticoides, esa misma sensibilidad del hipocampo al esteroide en última instancia tiene efectos nocivos que incluyen, eventualmente, una pérdida manifiesta de las neuronas”.
Algunos de los efectos de los glucocorticoides que contribuyen a la muerte celular incluyen:
1. Efectos en la energía neuronal: “Hace mucho que se sabe que los glucocorticoides inhiben el transporte de glucosa en varios tejidos periféricos; esto puede verse como una estrategia para desviar energía hacia el ejercicio muscular durante un factor estresante”. Además, “los glucocorticoides disminuyen la captación de glucosa por las neuronas cultivadas y la glía y disminuyen la utilización local de la glucosa cerebral en el hipocampo in vivo”. De acuerdo con esta imagen, “los glucocorticoides aceleran la disminución de las concentraciones de ATP, el metabolismo y los potenciales mitocondriales del hipocampo durante los insultos”
2. Efectos sobre la acumulación de glutamato: “Tanto el estrés como los glucocorticoides aumentan las concentraciones de glutamato en la sinapsis del hipocampo”. Además, “los glucocorticoides aumentan selectivamente la acumulación de glutamato en respuesta a insultos excitotóxicos tanto en cultivos de hipocampo como en el hipocampo in vivo”.
3. Efectos sobre las concentraciones de calcio: “[G] los lucocorticoides aumentan la carga basal de calcio citosólico en una neurona del hipocampo y empeoran la respuesta a un insulto, tanto a través de efectos postsinápticos directos como a través del aumento indirecto del tono glutamatérgico que afecta a la neurona”. “Dados los efectos de los glucocorticoides en la dinámica del calcio, no es sorprendente que tanto la hormona como el estrés empeoren los eventos degenerativos dependientes del calcio, como el citoesqueleto.
Proteolisis e inmunorreactividad tau “.
II. Pasos implicados en la muerte celular.
La razón por la que estos efectos de los glucocorticoides causan la muerte celular se describe a continuación:
Las causas de la muerte celular incluyen convulsiones, hipoxia-isquemia, venenos metabólicos, hipoglucemia y generadores de radicales de oxígeno. Cada uno de ellos afecta a la célula de manera diferente, pero un factor común parece ser el efecto de estos insultos en el glutamato. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro. La apertura de una clase particular de receptores de glutamato (receptores NMDA) permite que el calcio ingrese a la célula. El calcio desencadena una variedad de procesos relacionados con el cambio sináptico a largo plazo y, por lo tanto, está vinculado con la memoria.
Sapolsky describe el dogma estándar, que era el “exceso de glutamato que se acumula en la sinapsis que, en concentraciones suficientemente altas, ya no funciona como un neurotransmisor excitador y en cambio se convierte en una excitotoxina”. El exceso de calcio citosólico se moviliza, lo que produce un exceso promiscuo de Enzimas dependientes del calcio. Esto produce degradación del citoesqueleto, plegamiento incorrecto de proteínas y generación de radicales de oxígeno, que colectivamente conducen a la muerte de las neuronas “.
Pero aparentemente “las” verdades “presentadas anteriormente son un poco menos seguras que
originalmente pensado “.
Las modificaciones al dogma estándar de neurotoxicidad incluyen las siguientes observaciones:
1. El exceso de glutamato puede ocurrir debido a la disminución de la recaptación / eliminación del glutamato, algo que ocurre durante los insultos celulares.
2. La recaptación / eliminación de glutamato implica un cotransportador de sodio, lo que significa que la recaptación / eliminación requiere algún exceso extracelular de sodio. “la crisis que interrumpe la producción de energía (como en la hipoxia-isquemia o hipoglucemia) o agota las reservas de energía debido a las altas demandas de energía (como una convulsión) ciertamente limitará la capacidad de la trifosfatasa de sodio / potasio / adenosina para mantener adecuadamente las concentraciones de sodio extracelular. ”
3. La mayor parte de la captación involucra la glía, por lo que la disfunción glial puede ser responsable del exceso de acumulación de glutamato.
4. La muerte celular también puede ocurrir en ausencia de glutamato “en exceso”. “una escasez de energía hace que las concentraciones de glutamato que normalmente serían excitantes se conviertan en excitotóxicos (una idea central de la excitotoxicidad” débil “)”.
Recomiendo encarecidamente solo leer el documento original, y quizás buscar trabajos recientes que citen este documento. (Google scholar tiene un enlace para citar artículos). Todas las citas fueron del artículo:
Sapolsky, RM (2000). La posibilidad de neurotoxicidad en el hipocampo en la depresión mayor: una introducción a la muerte de las neuronas. Psiquiatría biológica, 48 (8), 755-765.
Enlace: La posibilidad de neurotoxicidad en el hipp … [Biol Psychiatry. 2000]
EDIT: Estoy leyendo sobre esto para trabajar, y acabo de encontrar algo muy sorprendente en un artículo de revisión reciente (Anacker, 2014).
“Los efectos de los glucocorticoides en la neurogénesis y el comportamiento son aún más complejos. Por ejemplo, Lehman y sus colegas han usado dos poderosos paradigmas que estimulan la secreción de glucocorticoides, pero tienen efectos opuestos en la neurogénesis: estrés por derrota social crónica y enriquecimiento ambiental. Mientras que los glucocorticoides se liberan durante la derrota social precipita el comportamiento depresivo al disminuir la neurogénesis, los glucocorticoides liberados durante el enriquecimiento ambiental son, de hecho, responsables de contrarrestar el comportamiento depresivo al mejorar la neurogénesis (Lehmann et al. 2013) “. [énfasis añadido]
Enlace: Neurogénesis del hipocampo en adultos en la depresión: implicaciones de comportamiento y regulación por el sistema de estrés